מח"צ (מועצת חירום ציבורית) מגלה בעיות חמורות במתודולוגיית המחקר על התרופה PAXLOVID הניתנת לחולי קורונה.
התרופה PAXLOVID של חברת פייזר משמשת לטיפול בחולי קורונה קלים-בינוניים עם סיכוי גבוה להתדרדרות.
התרופה קיבלה היתר שימוש חירום ב-22.12.21 על סמך ניסוי בהקצאה אקראית שכלל סה"כ כ-2200 חולים, נערך במקביל לגל הדלתא ופורסם באפריל 2022 [1].
מדובר בתרופה עם התוויות-נגד רבות, ואם נוטלים אותה יחד עם תרופות אחרות היא עשויה להביא להחמרה במצב החולה ואף למוות. עוד התברר בהמשך, כי חולי קורונה שטופלו ב PAXLOVID עשויים להישאר חיוביים לקורונה זמן ממושך ביותר [2].
חולי קורונה בישראל החלו לקבל PAXLOVID כבר בינואר 2022, עוד לפני פרסום תוצאות המחקר הנ"ל, ללא אישור ועדת הלסינקי ומבלי שחתמו על הסכמה מדעת.
השבוע פורסם בעיתון הרפואי New England Journal of Medicine (NEJM) מחקר של כללית שירותי בריאות שבדק את יעילות התרופה PAXLOVID בקרב מבוטחי הקופה בני ה-40 ומעלה במהלך כחודשיים וחצי בתחילת 2022, במקביל לגל האומיקרון [3].
לצד התוצאות החיוביות לכאורה של יעילות התרופה בחולי קורונה מבוגרים, עולים מספר ממצאים מטרידים מהמחקר. בעצם מטרידים אותנו יותר הממצאים הנעדרים ממנו. בקצרה:
מתוך כ-109,000 חולים שנמצאו מתאימים למחקר, רק 3900 (3.6%) אכן קיבלו את התרופה. החוקרים טוענים שהם אינם יודעים מדוע, ולא טרחו לבדוק את הסיבות לכך.
החוקרים לא בדקו כלל את תופעות הלוואי של התרופה. באופן מוזר ומפתיע, הם ציינו כי בדיקה זו הייתה מחוץ לתחום המחקר.
החוקרים דיווחו על יעילות בהפחתת אשפוזים ותמותה מקורונה בבני 65 ומעלה, אך לא טרחו לדווח מהו שיעור האשפוזים והתמותה מכלל הסיבות בקבוצה זו או גם בקבוצת הגיל הצעירה יותר (בין 40 ל-64).
לפי תוצאות המחקר – בחולים בני 40-64 שקיבלו PAXLOVID שיעור התמותה מקורונה גבוה יותר מאשר בחולים שלא טופלו.
החוקרים לא הפרידו בין מחלימים לבין מחוסנים בניתוח התוצאות.
נפרט בהמשך את כל אחת מהבעיות המשמעותיות שצוינו.
החוקרים מספרים שעד לפרסום המחקר הנוכחי, למעשה לא היו נתונים באשר ליעילות התרופה PAXLOVID מול גל האומיקרון, וזאת חשיבותו הגדולה.
מדוע, אם כך, לא בוצע ניסוי אמין – פרוספקטיבי עם הקצאה אקראית כמקובל בכל בדיקה של תרופה חדשה? במקום זאת החוקרים ביצעו מחקר תצפיתי רטרוספקטיבי, "לאחר מעשה".
במחקרים מהסוג הזה קיימת סכנה אמיתית שנעשית השוואה בין "תפוחים" ל"תפוזים": קיים סיכון גבוה שאוכלוסיית הנבדקים בקבוצת הביקורת שונה במאפייניה מאוכלוסיית הנבדקים שקיבלו את התרופה.
למשל, כפי שהחוקרים הציעו בעצמם – ייתכן שאוכלוסיית המטופלים בתרופה אובחנו מוקדם יותר או שהייתה להם נגישות גבוהה יותר לטיפול, ואם כך – הרי שסיבות אלה יכולות להסביר את ההבדלים בתוצאות.
רק 3.6% מכלל החולים שנמצאו מתאימים לקבלת הטיפול – אכן קיבלו את התרופה (כ-3900 מתוך כ-109,000 חולי קורונה). לא ידוע מדוע האחרים לא קיבלו אותה – האם סירבו?
נתון זה מעלה שוב את השאלה – האם ייתכן שאוכלוסיית החולים המצומצמת שטופלה בתרופה היא בעלת מאפיינים מיוחדים שגרמו להם לקבל את הטיפול? אולי מאפיינים אילו הם שגרמו לירידה בשיעורי האשפוז בהמשך, ולא התרופה עצמה?
החוקרים בדקו את תוצאות האשפוז והתמותה בקבוצת החולים "בעלי חיסוניות" לעומת "נטולי חיסוניות", מבלי להפריד בין מחלימים ומחוסנים. המידע אודות פילוח החולים המחלימים והמחוסנים לפי מספר החיסונים שקיבלו עשוי אף הוא לחשוף משתנים מתערבים (ערפלנים, confounders) שהשפיעו על תוצאות המחקר.
שיעור התמותה בבני 40-64 היה 1:1400 בקרב נוטלי התרופה, לעומת 1:4000 בקרב קבוצת הביקורת.
בני 40-64 שנטלו את התרופה חשבו שהתרופה תקטין את הסיכוי שלהם להגיע לאשפוז או למות, אך למעשה המחקר הוכיח שאין יעילות לתרופה בגילים אלו, והתרופה אף עלולה להזיק להם.
המחקר בדק את יעילותה של תרופה חדשה שניתן לה אישור חירום על ידי ה-FDA לפני כ-8 חודשים בלבד, מבלי לנתח את תופעות הלוואי שלה. כיצד יכול/ה רופא/ה לשקול את העלות אל מול התועלת של תרופה מבלי שידוע לו מהי העלות? וכיצד עיתון רפואי מכובד כמו NEJM הסכים לפרסם את העבודה ללא ניתוח תופעות הלוואי? ובהקשר זה, גם לא דווח במאמר שיעור התמותה מכל סיבה שהיא, שהוא פרמטר קריטי להערכת הנזק האפשרי של תרופה.
להערכתנו לא היה קשה לחוקרים להפיק את הנתונים הללו, וטענתם כי תופעות הלוואי היא "מחוץ לתחום המחקר", היא מביכה.
לסיכום, אנחנו במחצ תומכים בפיתוח תרופות מצילות חיים, אולם לאור הבעיות המשמעותיות במאמר, אנחנו דורשים מחוקרי כללית וממשרד הבריאות לפרסם לציבור ולכלל הרופאים את כל התשובות לשאלות והמידע החסר:
מדוע החלו לטפל בחולים בתרופה PAXLOVID לפני שפורסמו תוצאות יעילותה וללא אישור ועדת הלסינקי?
מדוע לא בוצע מחקר איכותי ואמין בהקצאה אקראית לבדיקת יעילות התרופה מול זן האומיקרון?
מדוע טופלו רק אחוזים בודדים בתרופה מתוך כלל החולים שנמצאו מתאימים לטיפול? האם החולים האחרים סירבו לקבל את הטיפול? מדוע?
יש לחשוף את פילוח המידע אודות מחלימים ומחוסנים על פי מספר מנות חיסון בכל אחת מקבוצות המחקר.
יש לנתח בהקדם את תופעות הלוואי של הטיפול בתרופה, לרבות שיעורי האשפוז והתמותה מכל הסיבות.
עד לקבלת תשובות מספקות לכל השאלות הקריטיות האלו – אנחנו קוראים להפסיק לאלתר את הטיפול בתרופה, בוודאי בצעירים מגיל 65, שעבורם התרופה עשויה להיות מסוכנת.
ניתן יהיה לשקול את הטיפול בבני 65 ומעלה לאחר ניתוח תופעות הלוואי באוכלוסייה זו.
מקורות:
[1] RCT על יעילות PAXLOVID
[2] ריבאונד בחולים הנוטלים Paxlovid:
[3] מחקר תצפיתי NEJM בגל האומיקרון 8.22:
[3.א] נספחים:
