מינון רעיל של הידרוקסיכלורוקין

מדוע חוקרים בבריטניה השתמשו במינון גדול במיוחד? תרגומה של נגה רונן למאמר מאת פיל הארפר

נתונים הזמינים לציבור מצביעים על כך שבוצע פשע של רשלנות, וייתכן שהמעשה תרם למותם של חולים בניסוי קליני בבריטניה. הקרדיט לסיפור הזה חייב להגיע ל-Xavier Azalbert מFrance Soir שעשה עליו כמות עצומה של עבודה. אני כותב את זה כאן ברשותו כי, למיטב ידיעתי, הסיפור לא זכה לסיקור שהוא ראוי לו. כאשר חולים ברחבי בריטניה חלו קשה ואושפזו עם קוביד-19, לחלקם הוצעה ההזדמנות לקחת חלק בניסוי רפואי "RECOVERY". החוקרים הראשיים של הפרוייקט, פרופסור מרטין לנדריי (Martin Landray) ופרופסור פיטר הורבי (Peter Horby) , קיבלו מימון גדול עבור RECOVERY כדי למצוא טיפול למגיפה המשתוללת. עם מעט אפשרויות זמינות, בני משפחה של חולי קורונה נואשים חתמו על הסכמה לניסוי. אך ביום הראשון לטיפול, ניתן מינון גדול במיוחד של הידרוקסיכלורוקין (HCQ) לאותם חולים. סיפור זה מתאר איך דבר כזה קרה, ומה זה עשוי לספר לנו על התגובה למגיפה.

רקע
כאשר הוכרז על ניסוי RECOVERY במרץ 2020, הוא היה אמור לבחון את הידרוקסיכלורוקין כטיפול פוטנציאלי לקוביד-19. בדומה לאיברמקטין, הידרוקסיכלורוקין הפך לתרופה בשימוש נרחב אך שנוי במחלוקת במהלך המגיפה. בדומה לאיברמקטין, זוהי "תרופה חיונית" של ארגון הבריאות העולמי ובשימוש במשך עשרות שנים, כלומר המינון והרעילות שלה כבר מבוססים היטב. כפי שדיווחתי בעבר, כלורוקין זוהה כטיפול בנגיף הסארס המקורי עוד בשנת 2006.

הרעיון שהידרוקסיכלורוקין עשוי להיות יעיל נגד SARS-CoV-2 לא היה קיצוני. ארבעה שבועות בלבד לאחר שזוהה והרבה לפני שרובם בכלל היו מודעים למגיפה המתבשלת, צוות מחקר מסין כבר הגיש ל-Nature מחקר שהראה כי "הידרוקסיכלורוקין יכול לעכב ביעילות זיהום ב-SARS-CoV-2 במבחנה." ארבעה שבועות לאחר מכן, מחקר בצרפת היה מוכן ונרשם, ועד ה-18 במרץ 2020 היו להם תוצאות שנראו מבטיחות מאוד. בראשות פרופסור דידייר ראול, הראה צוות החוקרים שככל שחלף הזמן, חולי קוביד-19 הנוטלים טיפול הידרוקסיכלורוקין מתאוששים מהר יותר באופן משמעותי, המסומן על ידי הקו הירוק למטה.

כשבעולם הולכת וגוברת החרדה לגבי התרבות המקרים, תתפתו לחשוב שהתוצאות הללו יתקבלו בשמחה, אבל החוקרים מאחורי הניסוי זכו ללעג והשמצות פומביות בסדרה של תדרוכים בתקשורת. כפי שדיווחתי בעבר, רבים מהאקדמאים שתקפו את דידייר ראול קיבלו כסף מתעשיית התרופות. חלקם אפילו היו כנים מספיק כדי לקדם את הניסויים שלהם כשהם דיברו בזלזול על התוצאות החיוביות הללו. מה קורה? ההתקפות הפתיעו את החוקרים וסימנו את תחילתה של סדרה של התפתחויות לא הולמות בתגובה למגיפה.

ההתקפות לא עצרו חוקרים אחרים. בכל העולם נערכו עשרות מחקרים שהראו כי הידרוקסיכלורוקין יעיל.
מי שמכיר את המאמרים הקודמים שלי, כבר מבין את הדפוס; השלב הבא הוא שהאנשים והמוסדות ה"נכונים" יחקרו את התרופה וילמדו אותה "כמו שצריך". אותם מוסדות "ראויים" מציגים אז "תשובה חד משמעית וברורה" על (אי) התועלת של התרופה.

תשכחו מהמחקר של דידייר ראול, מהחוקרים הבלתי תלויים ומהעובדה שמדינות שלמות כבר אימצו את התרופה לשימוש, כי ניסוי ה-RECOVERY כאן, והוא עומד לענות על השאלה באופן סופי! ראוי לציין, הניסוי מומן על ידי 'ברוך הבא אמון' וקרן ביל ומלינדה גייטס. הפרטים האלה תמיד "יושבים בשקט" בין השורות; האנשים המוכשרים כאן! כשהם יושבים בלובי המפואר והממומן בתעשייה, הם התכוונו לומר לנו אם הידרוקסיכלורוקין עובד או לא. החוקרים המובילים היו פרופסור פיטר הורבי ופרופסור מרטין לנדריי.

למרות כישורי העל של הצמד, בלב הניסוי עמדה החלטה בלתי מוסברת, כזו שעיתונאים היו צריכים לערער עליה אם לא היינו חיים בפרדיגמת הדת הבלתי מערערת על "המדע". מה היה העניין המוזר הזה?

למטפלים בחזית בחולי קוביד, היה ברור שנדרש טיפול משולב. כלומר שילוב של מספר תרופות והתערבויות יחד כדי ליצור אפקט סינרגטי. זו הסיבה שהצוות של דידייר ראול השתמש בהידרוקסיכלורוקין ובאזיתרומיצין יחד, ותוכלו לראות בבירור את ההשפעה של השילוב בגרף 1 למעלה. מדוע אם כן, התעקש ניסוי ה-RECOVERY לחקור כל תרופה בנפרד? זו חידה מבלבלת. האם יתכן שהניסוי לא באמת חיפש טיפולים יעילים, אלא היה כלי לסלילת מסלול להוצאת תרופות חדשות לשוק? אנחנו יכולים רק לשער. מיותר לציין שעד ה-3 באפריל 2020, ניסוי ה-RECOVERY הודיע ​​כי יחקור את הידרוקסיכלורוקין כטיפול מונותרפי בקוביד-19. מיד לאחר ההודעה הזו הדברים מתחילים להיות מוזרים עוד יותר.

כשחוקרים עורכים ניסוי, הם רושמים את הפרוטוקול בפומבי. זה אומר לחוקרים אחרים מה מתוכנן לעשות בניסוי וכיצד. בדרך כלל הפרוטוקול מכיל הרבה פרטים טכניים על האופן שבו החוקרים מתכננים לנהל את המחקר שלהם. האזכור הראשון של הידרוקסיכלורוקין היה בגרסה 3 של פרוטוקול ב-7.4.2020. החוקרים מציינים את המינון שהם מתכננים לתת לחולים; מנה ראשונית של 1840 מ"ג בתוך 24 השעות הראשונות.

1860 מ"ג הוא מינון גבוה מאוד. כזה שדורש הצדקה זהירה, וזה מינון שאנחנו הולכים לחקור עכשיו. אז איך הוצדקה מנה כזו? כמה פסקאות לפני הסעיף שציטטתי למעלה באיור 2, החוקרים מתייחסים למינון הידרוקסיכלורוקין המשמש בטיפול במלריה חריפה על מנת לתמוך במינון המוצע שלהם עבור קוביד-19. כדי להיות ברור, אני אצטט בדיוק את מה שהם אמרו:

• בתחילה 620 מ"ג,
• לאחר מכן 310 מ"ג לאחר 6-8 שעות,
• לאחר מכן 310 מ"ג ביום למשך יומיים.
• זה שווה ערך לבסיס של 930 מ"ג ב-24 השעות הראשונות.

אז המינון במשך 24 שעות למלריה חריפה הוא 930 מ"ג, ולנדריי והורבי אומרים שהם מכפילים את זה ל-1860 מ"ג בטיפול בקוביד-19. מסיבה כלשהי, הם לא מתייחסים ישירות להתוויית המלריה הזו, הייתי צריך לחפש אותה, והם כנראה מתייחסים להתוויה הזו בבריטניה לטיפול במלריה.

מכיוון שהקו המנחה שעליו הם מסתמכים הוא טיפול במלריה חריפה, המינונים שהוא מציע כבר גבוהים. מלריה חריפה זה לא צחוק. לפיכך, ההנחיה כוללת אזהרות לגבי הסיכונים במינונים המוצעים הללו, "אם יש צורך להמשיך כינין תוך ורידי למשך יותר מ-48 שעות, או שהמטופל סובל מאי ספיקת כליות או הפרעה בתפקוד כבד חמור, יש להפחית את מינון הכינין בשליש." כלומר, במינונים שההנחיות מציעות, הרופאים עשויים לראות אי ספיקת כליות או נזק לכבד ועליהם להפחית את המינונים שלהם בהתאם. אותן הנחיות למלריה ממשיכות ואומרות "יש לנקוט זהירות בחולים מבוגרים או במחלות לב, בגלל הפוטנציאל של כינין להוביל להפרעות קצב. מטופלים אלה צריכים לעבור ניטור א.ק.ג. במהלך טיפול תוך ורידי בכינין." כלומר, במינונים אלה נדרש ניטור לב עבור חלק מהמטופלים מכיוון שהטיפול עשוי להוביל לאי סדרים בלב, העלולים להיות קטלניים.

בדיוק שם, בעצם ההנחיות שאליהן הם מתייחסים, יש אזהרות שהמינונים כבר גבוהים מספיק כדי לגרום לתופעות לוואי חמורות. אז, כשזה נלקח בחשבון, איזו הצדקה יכולה להיות להכפלת מינון שכבר גובל ברעיל? לנדריי והורבי אומרים "המטרה היא להגיע לריכוזי פלזמה המעכבים את הנגיף בהקדם האפשרי בבטחה. לאור התמותה המשמעותית בחולים המאושפזים עם קוביד-19 אנו מרגישים שמינון זה מוצדק".

הם הרגישו שזה מוצדק.

אבל האם זה באמת רק מנה כפולה כפי שטענו החוקרים? טבלת המינון שהם השתמשו בה עומדת על בסיס של 8060 מ"ג של הידרוקסיכלורוקין כי לוח הזמנים של המינון שלהם הוא למעשה 10 ימים. ההנחיה של המלריה המציעה מינון מומלץ כולל, אומרת "חמישה עד שבעה ימים של כינין בסך הכל", בהמשך היא אומרת "חמישה ימי טיפול מתאימים לרוב המכריע של המקרים"

אז לא רק שלנדריי והורבי מכפילים את הגודל של כל מנה בודדת, הם גם מכפילים את אורך הטיפול. זוהי דרך נוספת להגדיל את המינון, וזה משנה מאד, כי תרופות מצטברות בדם שלנו. אפשר אפילו לטעון שהם יותר ממכפילים את אורך הטיפול, כי אם נסתכל היטב על ההתוויה שהם משתמשים בה כדי להצדיק את כל זה, בחלק על סוג המלריה הספציפי שהם הזכירו, ההנחיה היא להשתמש ב-"25 מ"ג/ק"ג בסך הכל במשך 3 ימים". עבור אדם בגודל ממוצע, זה יהיה סך של 1240 מ"ג במשך 3 ימים, אבל לנדריי והורבי תכננו להשתמש במינון כולל של 8060 מ"ג במשך 10 ימים. הם מציעים פי 6.5 מהמינון הכולל של המינון המוצע לטיפול במלריה.

כשמשווים כך, זה לצד זה, ברור שיש אי התאמה עצומה במינון. האם לנדריי והורבי בכלל שקלו שהמינון שלהם עלול להיות רעיל? הם נתנו תרופה במינון גדול בהרבה מההנחיות בבריטניה, כך שסביר להניח שהם חיפשו בספרות הרפואית אחר רעילות של כלורוקין והידרוקסיכלורוקין. אז עקבתי אחרי מה שהנחתי שיהיו צעדיהם כדי לגלות באיזה מינון הידרוקסיכלורוקין הופך לרעיל. תיעוד מינון רעיל של תרופה באמצעות ניסוי הוא כמובן קשה מאוד כי אתה בעצם צריך להרעיל מישהו כדי לעשות את זה. בגלל החסם הברור הזה, מחקרי מקרה בודדים על רעילות תרופות הופכים חשובים מאוד. לפעמים, אנשים צורכים מנת יתר של תרופה בטעות, או לפעמים בניסיונות התאבדות. עד כמה שהמקרים האלה מזעזעים, יש להם ערך עצום בהבנת הרעילות.

בתיאור המקרה הזה, שפורסם ב-2017, אשה בלעה בטעות 3000 מ"ג* של הידרוקסיכלורוקין. התרופה נפלה לכוס הקפה שלה בזמן שהייתה במכונית והיא שתתה את הקפה. בהתבסס על כך, החוקרים העריכו שהיא בלעה 3000 מ"ג*. הדבר גרם לה לתופעות מגוונות ולא פשוטות: טינטון, פרסתזיות בפנים ובגפיים התחתונות, הפרעות בראייה ההיקפית, חוסר שיווי משקל ביציבה, וסטיבולופתיה נוירוטוקסית, אטקסיה כרונית והפרעות ראייה. שנים עשר שבועות לאחר המנה חל שיפור קל בלבד במצבה. לפי כל מדד אובייקטיבי, זו הייתה מנה רעילה.

באותו מאמר, המחברים אומרים כי "צריכה של יותר מ-4000 מ"ג* של הידרוקסיכלורוקין מקובלת בדרך כלל כהרעלה חמורה בהתבסס על הפרעות קצב קטלניות בחדרי הלב." במילים פשוטות, 4000 מ"ג* של הידרוקסיכלורוקין היא מנה שעלולה לסכן חיים ומחברי תיאור המקרה ההוא הראו בבירור שכבר 3000 מ"ג* בהחלט עלול לגרום להרעלה קשה למדי. כדאי לציין כאן שהכותבים מדברים על מינון הטבליות, לא על מינון הבסיס, וזו הסיבה שהמספרים מעט שונים. אבל בהשוואה לכך, ניסוי ה-RECOVERY בחר לתת 2400 מ"ג של הידרוקסיכלורוקין, ואחריו 800 מ"ג כל 24 שעות במשך עשרה ימים, למרות שתיאור המקרה הזה מראה שסביר מאוד שמינון של 3000 מ"ג יהיה רעיל. המינון המצטבר הכולל של הורבי ולנדריי הוא בסך הכל 10.4 גרם של הידרוקסיכלורוקין. המינון המצטבר הזה של הידרוקסיכלורוקין מאד משמעותי, ובהנחה שהמקרה המתואר מדוייק, החוקרים משתמשים במינון שסביר מאוד שהוא רעיל. תנו לי להסביר למה.
* במינון HCQ, יש מינון מ"ג, שהוא בגודל הטבליה, ומינון "בסיס", שהוא כמות החומר הפעיל בטבליה. דיברנו על מינון "בסיס", כי זה מה שכל ההנחיות משתמשות בזה ובזה לנדריי והורבי משתמשים. במחקרי מקרה אלה, הם מדברים על מינון מ"ג, שהוא מעט יותר גדול. "מינון הטעינה" המוצע של הורבי ולנדריי היה 2400 מ"ג, מה שמגיע למינון בסיס של 1860 מ"ג.

כשנותנים תרופות במינונים מרובים, הרופאים צריכים לשקול באיזו מהירות הגוף מסוגל לנקות את התרופה מהדם. כך הם יכולים למנן 'מצב יציב'. דרך מקובלת למדוד פינוי תרופה מהגוף היא באמצעות זמן מחצית החיים של התרופה. כמה זמן לוקח לגוף שלך לפנות מחצית מהתרופה מהדם שלך? במקרה של HQC, זמן מחצית החיים הוא למעשה די ארוך ועומד על 22.4 ימים.
זוהי עובדה ידועה לגבי הידרוקסיכלורוקין, והיא נאמרה בבירור על ידי ה-FDA עצמו.

המשמעות היא שלוח הזמנים שבו השתמשו לנדריי והורבי הבטיח ש-HCQ מצטבר בדם המטופל שלהם. כדי להמחיש זאת, השתמשתי במחשבון מחצית חיים של סמים גולמיים מ-grams.io. זה מאפשר לנו להשוות את רמות התרופה שאנו עשויים לצפות להצטברות בדם של המטופל בהתאם ללוח הזמנים המוצע של לנדריי והורבי. אנו יכולים להשוות זאת למינון רעיל ידוע כפי שתועד על ידי מחקר המקרה שראינו זה עתה. הקו בסגול הוא המינון הרעיל ממחקר המקרה שלמעלה, הקו בירוק הוא המינון שהוצע על ידי לנדריי והורבי בניסוי RECOVERY.

כפי שניתן לראות לעיל, לאחר כ 41 שעות מתחילת קבלת הטיפול, לחולים יש כמות רעילות ידועה של הידרוקסיכלורוקין בדם, אך כפי שניתן לראות היא מחמירה כי הם ממשיכים במינון גבוה במשך שמונה ימים נוספים לאחר חציית הסף הזה, ומגיעים למינון פעיל מקסימלי של 8 גרם.

אז אולי תיאור המקרה שגוי? לא מוזר מדי שהחוקרים לקחו את המינון המנחה לטיפול במלריה חריפה, הכפילו את המינונים האישיים, הכפילו את משך הטיפול, ואז נתנו את המינון הזה לחולים? הם בטח בדקו אם המינון החריג הזה טומן בחובו סיכונים רעילים, לא?

אבל שוב, הופתעתי לגלות שההצהרות על מינון מקסימלי ברורות. על תווית התרופה של ה-FDA עבור הידרוקסיכלורוקין, מצויין בבירור שגם בטיפול במלריה, המינון "לא יעלה על 620 מ"ג בסיס", ובכל זאת לנדריי והורבי משתמשים במינון כפול זה. לאחר מנת הטעינה הראשונית, ה-FDA אומר "לא יעלה על 310 מ"ג בסיס", ושוב, הורבי ולנדריי השתמשו במינון זה פעמיים. איך נוכל להצדיק הכפלת מינון שה-FDA אמר במפורש שאסור לחרוג ממנו? בהתבסס על הנחיות ה-FDA, נחצה סף שלא היו אמורים לחצותו.

 

למסד הנתונים של בריטניה על חומרים רעילים הנחיות דומות. תסתכלו על הידרוקסיכלורוקין ותקבלו תשובה ברורה: "יש להפנות מבוגרים שבלעו 10 מ"ג/ק"ג או יותר בסיס כלורוקין כמנה בודדת להערכה רפואית". המינון הראשוני שקיבל המטופל בניסוי RECOVERY היה 620 מ"ג, מה שאומר שכל מי ששקל 62 ק"ג או פחות קיבל מינון רעיל מארבע הטבליות הראשונות בטבלת המינון של לנדריי והורבי. כפי שניתן לראות באיור 4 לעיל, למרות שהמינונים הללו פוצלו לשני מרווחים של 12 שעות, החולים הללו קיבלו 620 מ"ג כל יום במשך 10 ימים. המשקל הממוצע לאישה בבריטניה הוא 70 ק"ג, מה שאומר שסביר מאוד שהיו נשים במחקר ששקלו 62 ק"ג, ולכן, לפי מידע ברור מאוד מTOXBASE, אותם חולים קיבלו מינונים רעילים.

האם החוקרים היו כל כך רשלניים שלא דאגו להתאים מינונים על סמך משקלו של המטופל? תמוה, אבל ממש עד מאי 2020, הפרוטוקול אומר בבירור בעמוד 23, "לא נדרשת התאמת מינון למשקל בהתבסס על המינונים המוגדרים בפרוטוקול זה". כלומר האנשים ששקלו 62 ק"ג או פחות בניסוי קיבלו מינונים רעילים ביום הראשון לניסוי. בהתבסס על המינונים המצטברים שהם ניתנו אז, בסך 620 מ"ג בכל יום, ללא קשר למשקל החולה, סביר מאוד שגם חולים אחרים בניסוי הורעלו. איך ייתכן שנעשתה טעות כזו?

לאחר ששמים לב שהמינון נראה גדול מאוד, למזלנו יש את עבודתו של העיתונאי חאווייר אזלברט מFRANCE SOIR (צרפת הערב), עליה מבוסס מאמר זה. הייתה לו הזדמנות לראיין את פרופסור מרטין לנדריי לעיתון ב-5 ביוני בשעה 20:00. אזלברט שאל את פרופסור לנדריי ישירות בנוגע לחשד לבעיות העולות מכך, והתשובה של לנדריי מעלה יותר שאלות מאשר תשובות.

צרפת הערב: האם תוכל לציין את המינון של הידרוקסיכלורוקין שנתת לחולים?
מרטין לנדריי: זה 2400 מ"ג* ב-24 השעות הראשונות ו-800 מ"ג* מהיום השני ועד היום ה-10. זהו טיפול של 10 ימים בסך הכל. אלו מינונים גבוהים מספיק כדי להבטיח שרמת ההידרוקסיכלורוקין בדם גבוהה מספיק כדי שיהיה סיכוי להרוג את הנגיף
צרפת הערב: איך החלטת על מינון הידרוקסיכלורוקין?
מרטין לנדריי: המינונים נבחרו על סמך מודלים פרמקוקינטיים ואלה תואמים למינונים המשמשים למחלות אחרות כגון דיזנטריה אמבית.
צרפת הערב: האם יש מינון מקסימלי של הידרוקסיכלורוקין בבריטניה?
מרטין לנדריי: אני חייב לבדוק, אבל זה הרבה יותר מ-2400 מ"ג, אני חושב שזה פי שישה או עשר יותר. עבור קוביד, אין מינון מומלץ מכיוון שזו מחלה חדשה

מדובר בחילופי דברים מדהימים. משהו מאוד מוזר התרחש עם המינון בניסוי ההידרוקסיכלורוקין. הוא טוען שהמינון מבוסס על הטיפול בדיזנטריה אמבית, למרות שהפרוטוקול שלו אומר שהמינון מבוסס על טיפול במלריה חריפה. כדי להפוך את העניינים למוזרים יותר, דיזנטריה אמבית לא מטופלת בדרך כלל עם הידרוקסיכלורוקין, אלא בתרופה הנקראת מטרונידזול. זה לפי הנחיות NICE של בריטניה. (הקישור פתוח בבריטניה בלבד.)

כפי שראינו ממסד הנתונים הרשמי של רעלים בבריטניה, מינון של 10 מ"ג לקילו משקל אומר שחולה צריך לפנות לטיפול רפואי. המינון של פי 10 של לנדריי יתאים ל-24,000 מ"ג, או לאישה הממוצעת, מינון של 342 מ"ג לקילו. מינון זה גדול פי 34 ממה שנחשב למינון רעיל. זה חד משמעי מנת יתר, שאפילו הצצה מהירה בספרות הרפואית מאשרת.

או שלנדריי משקר, או שהוא טועה בצורה קטסטרופלית. השאלה בעלת החשיבות הקריטית היא כיצד טעה כל כך במרכיב כה קריטי בניסוי. חקירה גלויה, שחושפת את כל נתוני הניסוי, היא הדרך היחידה להבין זאת כהלכה. טעות זו, אם היא טעות, הועילה לתעשיית התרופות משום שהיא יכלה להסתיר סיגנל של תועלת, ותוך כדי כך ליצור כלי רב ערך להרוס תרופה זולה וזמינה מאוד. תרופה שהיתה לוקחת דולרים מהתרופות החדשות שהיו בדרך לשוק בתקופה זו. מזעזע ככל שיהיה, ניסוי רפואי שמרעיל אנשים יכול להועיל לתעשיית תרופות המחפשת למכור תרופות חדשות. לפעמים כוחות השוק יכולים לכפות על טעות רווחית…