בוסטרים ועלייה בתמותה עודפת בניו זילנד

מוקדש לנדב אייל. תורגם ממאמר שפורסם ביום ה 3.7.22 נכתב ע"י פרופ' ג'ון גיבסון

השקת חיסוני מאיץ ל-קוביד-19 קשורה לעלייה בתמותה עודפת בניו זילנד

לא ניתן היה לדעת זאת מעודף פרסום בניו זילנד שקורא לאנשים לקבל מינוני דחף של חיסוני קוביד-19, אך השימוש בבוסטרים עבור האוכלוסייה הכללית היה שנוי במחלוקת במדינות רבות. בספטמבר 2021 פאנל מייעץ של מומחים למינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) הצביע 16-2 נגד שימוש נרחב בבוסטרים בשל היעדר נתוני בטיחות ובשל ספקות לגבי היתרונות של ביסטור המונים.

לאחר שממשל ביידן פסל את ההצבעה הזו, והמשיך עם השקת בוסטרים לאוכלוסיה הכללית (כולל מנדט במקרים רבים), התפטרו שני הפקידים הבכירים במשרד למחקר וסקירת חיסונים של ה-FDA ופרסמו ביקורת שהראיות הנוכחיות לא הראו צורך בבוסטרים לאוכלוסייה הכללית. אפילו ארגון הבריאות העולמי טען כי אסטרטגיית חיסון המבוססת על מנות דחף חוזרות ונשנות של הרכב החיסון המקורי, סביר שלא תהיה מתאימה או בת קיימא.

הבוסטרים בניו זילנד הם מהמתכון המקורי של Pfizer/BioNTech BNT162b2, כך ששימוש חוזר זה עשוי לקבע את המערכת החיסונית של אנשים להגיב לזן הווהאן המקורי של SARS CoV-2 שכבר אינו במחזור. המינון המצטבר עולה גם עם שימוש בבוסטר. בניסויים האקראיים הראשוניים עבור חיסוני mRNA, זריקות מודרנה שהשתמשו במינון גבוה יותר (100 מ"ג לעומת 30 מ"ג עבור פייזר) היו בעלי שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי חמורות. אז השימוש במאיצי פייזר עלול לגרום לאותו תהליך של תופעות לוואי של חיסון תלוי-מינון.

לפיכך, בהשוואה להפצת מינוני הפרוטוקול המקוריים, סביר להניח כי להפצת הבוסטר יהיו פחות יתרונות ונזקים גדולים יותר ולכן ניתן היה לצפות שראיות חזקות יותר תומכות בשימוש המוני בבוסטרים בהשוואה לראיות ששימשו להפצת החיסון הראשונית. אולם באופן מעוות, העדויות לשימוש במאיצים חלשות יותר, כאשר ניסויים אקראיים גדולים לא נערכים או שיש להם הטיות שונות שמנפחות את יעילות החיסון לכאורה.

אנשי מקצוע בתחום הבריאות בחו"ל קראו להפסיק את חיסוני הבוסטר מסיבות בטיחותיות והוסיפו כי מדיניות חיסוני כפייה גורמת יותר נזק מתועלת. נראה שאף אחד מהוויכוחים הללו בחו"ל לא משפיע על הדיון הציבורי המקומי. אפילו הנתונים שעליהם מתבסס הדיון הציבורי המקומי נתונים לספקות, שכן נראה שמשרד הבריאות מכתיב את חישוביו של מקרי נגיף הקורונה ואשפוזים עם הערכות אוכלוסיה שגויות שיעלו באופן שיטתי את יעילות החיסון הנראית לעין. אותן הטיות נמצאות בסטטיסטיקות בריאות בחו"ל.

למרות ההטיות הללו, והמגבלות המוטלות על הדיון המקומי, לפחות מקור נתונים אחד פתוח לכולנו, כדי שנוכל לראות במו עינינו ולהחליט בעצמנו, במקום שאומרים לנו מה לחשוב. סטטיסטיקה ניו זילנד מפרסמת ספירות שבועיות של מקרי מוות, עבור ארבע קבוצות גיל: 0-29 שנים, 30-59 שנים, 60-79 שנים ו-80 שנים ומעלה. נתונים אלו זמינים כאן, בכרטיסייה "בריאות" (שימו לב שהנתונים לשבועות האחרונים אינם סופיים).

הנתונים הללו מיועדים לתמותה מכל הסיבות, שאמור להיות המדד הבריאותי המהימן ביותר מכיוון שלא יכול להיות ויכוח שמישהו מת או לא. לעומת זאת, הנתונים על מקרי מוות מ-קוביד-19 מבולבלים על ידי בעיות סיווג: האם היה המוות עם קוביד-19 או מקוביד. נקודת הסתכלות מועילה אחרת על תמותה מכל סיבה היא לאפשר לחקור השפעות נטו של התערבויות, תוך התחשבות בהשלכות לא מכוונות. לדוגמה, אם חיסונים מפחיתים את מקרי המוות מ-קוביד-19 אך מגבירים את מקרי המוות הקרדיו-וסקולריים, ייתכן שלא תהיה הפחתה נטו בסיכון לתמותה, אך קיבעון צר של רשויות הבריאות על מקרי מוות מ-קוביד-19 יחמיץ את הכשל הזה.

נתוני מקרי המוות השבועיים מאפשרים לחשב 'תמותה עודפת'; המידה (אם כשיעור או כמספר) שבה מקרי המוות בפועל עולים על מקרי המוות הצפויים. ניתן לחשב מקרי מוות צפויים מממוצעים שבועיים לתקופה קודמת. לדוגמה, חוקרי בריאות הציבור השוו את שיעורי התמותה הממוצעים הספציפיים לשבוע בין השנים 2015-19 לשיעורי התמותה באותם שבועות בשנת 2020, כאשר טענו כי לסגרים אין השפעות שליליות לכאורה על התמותה.

הממוצעים אינם מאפשרים גורמים המשתנים עם הזמן, ובכל זאת בניו זילנד האוכלוסייה משתנה מאוד עם ההגירה. אז ניתן לחשב מקרי מוות צפויים גם באמצעות רגרסיות (הליך סטטיסטי להתאמה לגורמים מרובים) כדי להתמודד עם השפעות משתנות שונות. שימוש בגישה זו מראה כי עבור ניו זילנד בשנים 2021-2022, מקרי המוות הצפויים מגיעים לשיא של כ-750 בשבוע בסוף יולי, ושפל שנתי של כ-610 באמצע פברואר.

במשך השנה מאפריל 2021 עד מרץ 2022, המכסה את השלב העיקרי של חיסוני ה-קוביד-19 וההפצת הבוסטר, מקרי מוות בפועל ומקרי מוות צפויים עברו זה לזה במשך שמונת החודשים הראשונים. לאחר מכן מקרי המוות חרגו מהדפוס העונתי הרגיל; תנודות סביב 650 לשבוע עד סוף פברואר במקום לרדת ל-610 לשבוע כצפוי. במרץ 2022 נרשמה עלייה חדה במספר מקרי המוות בכ-100 בשבוע לעומת מספרם הצפוי.

מקרי המוות העודפים מצטברים ומוצגים באיור למטה. במשך שמונת החודשים הראשונים, הסכומים המצטברים נעו סביב 0 בטווח צר למדי (לעיתים רחוקות עולה על ±100). אבל מדצמבר מצטבר מקרי המוות העודפים עלו מ-100 למעל 300+ עד סוף פברואר, ולאחר מכן עלו בצורה חדה יותר, ל-+800 עד סוף מרץ. העלייה המתמשכת בתמותה העודפת מדצמבר עולה בקנה אחד עם השקת הבוסטר.

בעוד שמספר האנשים שקיבלו חיסוני מאיץ נע מאפס לקצת יותר מ-2 מיליון, מקרי המוות המצטברים נעו מ-100 ל-400+. לפני השקת המאיץ לא הייתה מגמת עלייה במספר מקרי המוות העודפים. עלייה זו במספר מקרי המוות העודפים לא נובעת ככל הנראה מאומיקרון, שהתפשטות הקהילה שלו זוהתה בניו זילנד רק בסוף ינואר, ובהתחשב בפיגור מההדבקה למוות לא סביר שתופיע בנתוני מוות מוגברים עד מרץ.

העדויות החזותיות באיור משכנעות אך עדויות חזקות יותר מגיעות מבדיקה סטטיסטית של שינויים משבוע לשבוע. נראה שסדרות המגמות כלפי מעלה יחדיו קשורות כאשר הן אינן כך שאם שינויים בשני משתנים נעים יחד זה משכנע יותר. לגבי השקת חיסון המאיץ ומקרי מוות עודף, שימוש בנתונים על השינויים בסדרה באיור מראה כי היו 16 מקרי מוות עודפים לכל 100,000 מנות דחף. אותה הערכה מתקבלת כשמשתמשים בשיטה המנצלת שונות אקסוגנית (שיטה שפופולרית על ידי זוכי פרס נובל לכלכלה ב-2021). בהתחשב בכך שיותר מ-2.5 מיליון מנות דחף ניתנו, זה מסתכם בלמעלה מ-400 מקרי מוות עודפים.

עדויות נוספות לכך שהעלייה בתמותה העודפת בזמן הפעלת מאיצים אינן מקריות מגיעות מהנתונים המחולקים לפי גיל. קבוצת הגיל 0-29 היא לרוב צעירה מדי עבור בוסטרים ולכן שיעור התמותה העודף שלהם לא אמור להשתנות בין עידן הבוסטר לעידן טרום הבוסטר. לעומת זאת, שלוש קבוצות הגיל האחרות היו כולן זכאיות (או תחת חובה לקבל) מאיצים. קשישים היו חלק מהקבוצות הראשונות שחוסנו במקור ולכן חלף זמן רב יותר כדי להיות זכאים לבוסטרים. במידה שיש להם שיעור גבוה יותר של שימוש בבוסטר, לכן הם צפויים להראות את העלייה הגדולה ביותר בתמותה העודפת.

בהשוואה לעידן טרום-בוסטרים (אפריל עד נובמבר) שיעור התמותה העודפת לבני 80 ומעלה היה גבוה ב-10 נקודות אחוז בעידן הבוסטר (דצמבר 2021 ואילך). עבור קבוצות הגיל 30-59 ו-60-79, שיעורי התמותה העודפים עלו בשבעה נקודות אחוז עם התפשטות הבוסטרים. עם זאת, אין עלייה במקרי המוות העודפים עבור קבוצת הגיל הצעירה ביותר. במילים אחרות, קבוצות הגיל עם הסבירות הגבוהה ביותר להשתמש בבוסטרים מציגות עלייה גדולה במספר מקרי המוות העודפים לאחר הפעלת מאיצים, בעוד שבקבוצת הגיל הפחותה בסבירות להשתמש בבוסטרים לא הייתה עלייה במספר מקרי המוות העודפים.

הסברים אלטרנטיביים צריכים לתת את הדעת על שני דפוסים בראיות האמפיריות: עלייה חדה בתמותה העודפת ממועד תחילת השקת הבוסטר, שמתרכזת בקבוצות הגיל הזכאיות לבוסטרים אך כלל לא ניכרת בקבוצת הגיל שברובה אינה זכאית לבוסטר.

ישנם גם מקורות אחרים לראיות אם ניתן יהיה להניע את רשויות הבריאות שלנו לעשות עבודה נאותה של ניטור בטיחות (והפרעות ה-CDC וה-FDA לא נחשבות, בהתחשב בכישלון של סוכנויות אלו להגן על הצרכנים). הניטור הפסיבי כיום של תופעות לוואי של חיסון מסתמך על דיווח ספונטני ועם המסר הפרסומי הרווי של 'בטוח ויעיל', סביר להניח שחלק מהאנשים שסבלו מתופעות לוואי לא חיברו אותם לחיסונים. ישנן מספר גישות מעקב אקטיביות לחקר תופעות לוואי שניתן להשתמש בהן במקום זאת.

באופן רחב יותר, יש לערוך ניתוח עלות-תועלת מקיף של השקת מאיץ קוביד-19. מחקרים עצמאיים של עלות-תועלת להתערבויות מוקדמות יותר, כמו סגרים, מראים שאלו עשו יותר נזק מתועלת. התמותה העודפת הקשורה להפצת החיזוק המודגשת בניתוח זה צריכה להיות חלק מרכזי בכל ניתוח עלות-תועלת עתידי של החלטות לגבי שימוש בחיסוני מאיץ ל-קוביד-19 עבור הציבור הרחב.

ניתן לקרוא את נייר העבודה החדש של פרופסור גיבסון במלואו כאן או כאן.